Depresyonun Nörobiyolojisi

PsikeArt, Ocak Şubat (15) 2011 (depresyon), sa. 40-50

Depresyonun Nörobiyolojisi

 Depresyonun bedenimizdeki, daha doğrusu merkezî sinir sistemimizdeki biyolojik belirleyicileri ve göstergeleriyle (nörobiyolojisiyle) ilgili bilgilerimizi gözden geçirmeden önce, birkaç noktayı açıklığa kavuşturmak iyi olur. Her şeyden önce, “depresyon” dediğimizde, ne sadece “üzüntü” gibi bir duygu durumundan, ne de diyabet gibi tıp içinde kalarak -hiç değilse büyük ölçüde- anlaşılabilecek bir “hastalık”tan söz ediyoruz. Bugün psikiyatride kullanılan biçimiyle, alkol ya da keyif verici diğer maddelerin kullanımının ya da tıbbî düzensizliklerin sonucu olarak ortaya çıkan depresif (çökkün) ruh hallerinin yanısıra, iki-uçlu bozukluk (manik-depresif hastalık), tek-uçlu yineleyen depresyon, distimi, depresif uyum bozukluğu gibi çökkün duygu durumunun egemen olduğu hastalıklarda görülen depresyon, belli tanı ölçütleriyle tanımlanan bir klinik tabloya verilen addır. Ancak, bu tanımlanmış / operasyonelleştirilmiş haliyle bile “depresyon”u anlamak için, onun tek bir hastalıktan ibaret tıbbî bir durum olmadığını akılda tutmak gerekir. Bu haliyle “depresyon”, belli tanı ölçütlerini dolduran, başka bir deyişle, görünürde belli ortak özellikleri paylaşan çeşitli ruh hallerinin ortak adı olarak tanımlanabilir. Bunun önemi, depresyona dair bilgilerin tümünün, ister klinikte yürütülmüş tanı ve tedavi çalışmaları, isterse hayvanlarla yapılmış laboratuar çalışmaları olsun, çeşitli depresyonları içeren karmaşık bir olgular kümesinden elde edilmiş olmalarıdır. Bu nedenle,

bir yandan farklı olguları inceledikleri halde aynı olguyu inceledikleri varsayıldığı için, öte yandan hem farklı insan gruplarında, hem de hayvanlarda yapıldığı halde tüm tanı ve tedavi çalışmalarının sonuçları tüm insanlar için geçerliymiş gibi davranıldığı için, aşağıda yazılanlar ihtiyatla değerlendirilmelidir. Bütün bunlara ek ve belki daha önemli olarak, depresyon gibi nüfusun tümünde bu kadar yaygın görülen bir “ruhsal durum”u hastalık olarak ele alıp incelemenin sosyal, ekonomik, politik, tarihsel, mantıksal ve felsefî temelleri mutlaka sorgulanmalıdır.

İlk Bulgular

Evrenin temel biçimi sarmalmış gibi görünüyor: Galaksilerden, temel yapıtaşımız DNA’lara kadar birçok ana sistem, sarmal bir görünümle ortaya çıkıyor. Tarihsel akışın çeşitli boyutları gibi, belki bilgi de sarmal bir gelişim çizgisi izliyor. Psikiyatrik bilginin ve uygulamaların gelişimi izlendiğinde dalgalı bir seyirle karşılaşılabilir. Psikiyatrinin tıbbın bir dalı olarak yeni yeni ortaya çıktığı ondokuzuncu yüzyıl sonunda bir çok psikiyatrik hastalığın biyolojik kökenleri olduğu (beyindeki “dejenerasyon”dan kaynaklandıkları) düşünülürken, psikanalizin ortaya çıkışıyla birlikte, hemen hepsi psikolojik nedenlerle açıklanmaya başlanmıştır. Yirminci yüzyıl ortalarına doğru, bazı ilaçların psikiyatrik etkilerinin bulunması ise, biyolojik açıklamaların ve müdahalelerin önünü açmıştır. Örneğin, anestezide bulantı giderici bir madde olarak kullanılan klorpromazin’in yatıştırıcı özelliklerinin keşfedilmesi, psikotik hastalıkların tedavisinde çığır açmış, çeşitli sosyoekonomik nedenlerin de bir araya gelmesiyle, psikotik hastaların depo hastanelerden kurtulmasına zemin hazırlamıştır.

Depresyonun tedavisinde kullanılan ilaçlar (antidepresanlar) da benzer bir tesadüf sonucu keşfedilmiştir: İlkin tüberküloz (verem) tedavisinde kullanılan iproniazid’in antidepresif (çökkünlüğe karşı koyan) etkisi fark edilmiştir. Bu madde merkezî sinir sisteminde (MSS) monoamin denen maddelerin (başlıca; serotonin, noradrenalin ve dopamin’in) yıkımında rol alan bir enzim olan monamin oksidaz’ı (MAO) ketleyerek sinir hücrelerinin (nöronların) birbirleriyle -değmeden- temas kurma, birbirleriyle haberleşme yerlerinde (sinaps’larda) söz konusu maddelerin artmasına neden olmaktadır. Daha sonra klorpromazin’e özenilerek, ona benzeyen üç halkalı ilk antidepresanlar (trisiklik antidepresanlar, ör, imipramin) geliştirilmiştir. Bunlar da monoaminlerin sinaps’tan ilk salgılandıkları sinir hücresine (nöron) geri alınmalarını engelleyerek, sinir aralığında bu maddelerin yoğunluğunun artmasına neden olurlar. Üçüncü olarak, hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ilacın (rezerpin) hem sinir hücrelerinde monoamin depolarını boşalttığının, hem de depresyona neden olduğunun bulunmasıyla, monoamin eksikliği varsayımı güç kazanmıştır. Böylece depresyon basitçe bu aminlerden birinin “eksikliği” ile açıklanır hale gelmiştir. (Bugün bile hastalara “Senin beyninde serotonin eksik” denerek ilaç tedavisi başlandığını duyuyoruz.) Ne mutlu ki günümüzde bu indirgemeci açıklamaların yerini giderek özellikle hayatın erken dönemlerinde yaşanan stresler ile depresyon ilişkisini daha bütünsel bir şekilde anlayabileceğimiz; psikolojiyi, biyolojiyi ve sosyolojiyi bütünleştirebilen bilimsel görüşler alıyor. Demek ki, genel olarak psikiyatrik, özel olarak da depresyonla ilgili bilgilerin ilerleyişinde psikoloji ile biyoloji arasındaki döngüsel gibi görünen gidiş gelişlere rağmen, bugün sarmalın bir üst kolunda olduğumuz düşünülebilir.

Monoamin Varsayımı

İster tesadüfen, isterse planlı olsun, keşfedilen antidepresan ilaçların etkilerine yönelik laboratuar ve klinik çalışılmalarıyla depresyonun nörobiyolojisinin anlaşılmasında ikinci aşamaya girildiği söylenebilir. Bu aşama, aynı zamanda hayvanlarda bu ilaçların etkilerini öğrenmek için geliştirilen “stres modelleri” nedeniyle, depresyonun anlık ve sürekli stresle bağlantısının daha sağlam biçimde kurulduğu üçüncü aşamaya geçiş için bir köprü işlevi de görmüştür. Rezerpin’in depresyon oluşturucu etkilerinin gözlemlenmesi ve bu gözlemden yola çıkılarak yapılan laboratuar çalışmaları, depresyon araştırmalarının nasıl modellendiğini anlamak açısından iyi bir örnektir. Rezerpin sinir hücrelerinde ayrım gözetmeden tüm amin depolarını boşaltır ve bu da deney hayvanlarında kimi davranışsal değişikliklere yol açar. Hayvanlara rezerpin’den sonra antidepresanların verilmesi, bu davranışsal etkileri tersine çevirmektedir. Diğer bir örnek, dopamin’e benzer etki oluşturan (dopamin agonisti) apomorfin maddesiyle oluşturulan beden ısısı düşüşünün (hipotermi) antidepresanlarla tersine çevrilmesidir. Gene serotonin’in bir ön maddesi olan 5-OH triptofan verilmesinin yol açtığı davranışsal sendrom, serotonin’in geri alınmasını engelleyen maddeler (seçici serotonin geri alım engelleyicileri: SSGİ) tarafından güçlendirilmektedir. Ancak, depresyonun tanımlayıcı karakteristiklerinden biri, çökkün duygudurumun haftalarca sürmesi olduğundan, bu tür akut testlerin geçerliliği tartışmalıdır. Bu nedenle, deney hayvanlarının beyindeki olfaktor bölgelerinin çıkarılmasıyla (olfaktor bulbektomi) ortaya çıkan ve depresyona benzeyen davranışsal değişiklikler de depresyon modeli olarak kullanılmıştır. Olfaktor bulbektominin en çok incelenen etkisi, açık alan etkinliklerinde sürekli artıştır. Deney hayvanlarına uzun süre bir antidepresan olan amitriptilin verilmesiyle bu etkinliğin azaldığı 40 yıl önce gösterilmiş, imipramin ve desipramin’le bu bulgu doğrulanmıştır. Son olarak, antidepresanların bağışıklık sistemi bozulmuş olfaktor bulbektomili kobaylarda bu etkiyi tersine çevirdikleri tespit edilmiştir ki, bugün depresyon ile bağışıklık sisteminin karşılıklı etkilerinin önemi giderek daha fazla anlaşılmaktadır.

Hayvanlardaki depresyon çalışmalarının bu etki-yanıt basitliği içinde kalmasının yetersizliklerinin fark edilmesi üzerine, daha karmaşık modellendirmeler yapılmıştır. Bunların hemen tümünün -ister kabul edilsin, isterse edilmesin- depresyonun strese yanıt olduğu varsayımından yola çıktıkları söylenebilir, zira gerek “öğrenilmiş çaresizlik kuramı”, gerekse “zorlamalı yüzme testi”, hayvanlarda stres sonucu ortaya çıkan davranış değişiklerini depresyon modeli olarak kullanırlar. Bunların ilkinde uygulanan yöntem iki ayrı bölmeye konmuş köpeklerin bastıkları zemine farklı paradigmalar şeklinde elektrik vermektir. Örneğin, bir zeminde elektrik yokken diğerine verilir ve köpeklerin “temiz” bölgeye geçmelerine izin verilir. Daha sonra bu paradigma değiştirilir. En sonunda zeminlere bir sıra gözetmeden elektrik verilince köpeklerin ne yapacaklarını bilemedikleri, temiz bölgeye geçmelerine izin verilse bile kaçmaktan vazgeçtikleri görülür (“öğrenilmiş çaresizlik”). İkincisinde ise, örneğin kobaylar labirentlerden oluşan su dolu bir tanka konurlar ve yüzmeye bırakılırlar. Yolu bulamayan ve giderek yorulan kobaylar bir süre sonra çabalamayı bırakırlar (“zorlamalı yüzme testi”). Antidepresanların köpeklerin kurtulma, kobayların yolu bulma çabalarının artmasına neden oldukları gösterilmiştir.

Kemiriciler ve köpekler gibi hayvanlarla yapılan çalışmaların insanlara uygulanabilirliğiyle ilgili sorular ve hayvan haklarıyla ilgili gelişmelerin sonucu olarak depresyon çalışmaları daha gelişkin beyinli memelilerle de (primatlar) yapılmaya başlanmıştır. Örneğin, haz verici besinler sunularak grup hiyerarşisine müdahale edilmekte, hayvanlar yuvalarında doğal düşmanlarıyla karşılaştırılmaktadır. Ortaya çıkan hiyerarşide alt düzeye inme ya da korku tepkilerinin yol açtığı çekilme davranışları fluoksetin ve imipramin gibi antidepresanlarla korku ve kaygı anlamlı oranda azalmaktadır.

Bugün duygudurum bozukluklarının patofizyolojisinde noradrenalin (NA) ve serotonin’in (5-HT) kritik önemi tartışmaya yer bırakmayacak noktadadır. Dopmani’e şizofreni patofizyolojisinde daha önemli bir rol düşünüldüğü için daha az vurgu yapılmıştır. Buna karşın, yıllar içinde en azından depresyonun bazı tiplerinde dopaminerjik işlev bozukluğu olduğu ortaya çıkmıştır. Postsinaptik reseptör ailesi, pre-sinaptik oto ve hetero-reseptörler, ikinci haberciler, nörokininler ve gen transkripsiyon faktörleriyle ilgili bilgiler monoamin varsayımını zenginleştirmiştir. Son zamanlarda araştırmalar tek bir nörotransmiter yerine, sinirsel devreler ve düzenleyici (nöromodülatör) sistemlere kaymıştır.

Noradrenerjik Sistemler: Beyinde noradrenalin (NA) hücrelerinin gövdelerinin hemen tamamı lokus seruleus’ta (LS) yer alır. Buradan hipotalamusun rostral bölümüne, bazal ganglionlara, limbik sisteme ve kortekse yayılır (projekte olur). Amigdal ve hipokampus’a noradrenerjik projeksiyonların duygusal bellek ve strese davranışsal duyarsızlaşma, lokus seruleus’un uzun süreli aktivitesinin ise öğrenilmiş çaresizlikle bağlantılı olduğu öne sürülmektedir. Orta-beyin destesi (MFB: middle forebrain bundle), ön kortikal yapılara giden noradrenerjik ara yollar için kilit noktasıdır. Bu bölgenin uyarılması amaca-yönelme ve ödül-arama davranışında artışa neden olur. Sürekli stres MFB’de sinirsel iletimi (nörotransmisyonu) giderek azaltır, bu da depresyonda enerji azalması, yaşamdan zevk alamama, libido azalmasını açıklar. Lokus seruleus aynı zamanda sempatik sinir sistemi ve dolayısıyla böbrek üstü bezi medullasıyla bağlantılı projeksiyonların da kaynaklandığı bölgedir. Lokus seruleus’taki noradrenrjik sinir hücreleri ile kortikal bölgeler ve hipotalamus’tan kortikotrofin serbestleştici faktör (CRF) salınımı arasında olumlu bir geri-bildirim ilişkisi vardır. Diğer negatif geri-bildirim devreleri sürekli uyarılma durumunu önlemek üzere ketleyici etkinin bir sinerji içinde ortaya çıkmasını sağlar. Örneğin, artmış olan noradrenerjik etkinliğin uyarmış olduğu a2 heteroreseptörleri ile, aynı yerleşimi paylaşan ketleyici 5-HT sinir hücreleri de uyarılır, uzun süre yüksek kalan CRH, HPA eksenini bozan adrenokortikotropik hormon’un (ACTH) hipotalamustan salınımını azaltır.

Serotonerjik Sistemler: Serotonerjik sinir hücreleri beyinde dorsal rafe çekirdeklerinden serebral korteks, hipotalamus, bazal ganglionlar, septum ve hipokampusa yayılırlar. Uyku, iştah, beden ısısı, metabolizma ve libidonun düzenlenmesinde önemlidirler. Hipotalamus’un supra-kiazmatik çekirdeğine ulaşan serotonerjik sinir hücreleri sirkadien ritimlerin (uyku-uyanıklık döngüsü, beden ısısı ve HPA ekseni işlevlerinin) düzenlenmesine yardım eder. 5-HT aynı zamanda NA ve DA ile bağlantılı biçimde, amaca yönelik motor ve tüketimle ilgili davranışları başlatır. Akut streste geçici olarak 5-HT boşalımı artarken, kronik stres 5-HT aktivitesinin azalmasına ve 5-HT depolarının boşalmasına neden olur.

Dopaminerjik Sistemler:

1. Tubero-infundibuler sistem: Hipotalamus’tan hipofiz’e giderek prolaktin (PRL) salgılanmasını baskılayıp denetler.
2. Nigro-striyatal sistem: Substansiya nigra’dan bazal ganglionlar’a gider ve istemdışı motor hareketleri düzenler.
3. Mezo-limbik yolaklar: Ventral tegmentum yerleşimlidir ve yaygın biçimde nükleus akumbens, amigdal, hipokampus, talamus’un medyal ve dorsal çekirdekleri ve singular girus’a giderler. Duygu dışavurumunu, öğrenmeyi ve zevk alma yetisini düzenler.
4. Ventral tegmentım’dan orbito-frontal ve pre-frontal kortikal bölgelere yayılan mezo-kortikal yol motivasyonun, konsantrasyonun ve amaca yönelik ve karmaşık yüksek bilişsel işlemlerin başlatılmasının düzenlenmesine yardım eder.

Duygulanım bozuklukları ile ilgili kuramlarda üzerinde durulan yapı, nükleus akumbens’e ve serebral korteks’e (mezolimbik DA’jik sistem; davranışsal aktivasyon sistemi: BAS) yayılan (projekte olan) ventral tegmental bölgenin DA salgılayan sinir hücreleridir. Mezo-limbik ve mezo-kortikal DA aktivitesinin azalması depresyonda belirgin olan bilişsel, motor ve zevk almayla ilgili bozukluklara neden olur. Bu sistem iştah motivasyonu ve hedefe yönelik davranışlardaki düzenleyici (modülatör) rolünden dolayı anahtardır. Son derece düşük DA aktivitesinin depresyonun ayırt edici işareti olduğu öne sürülmektedir. Genelde son zamanlara kadar dopamin depresyon literatüründe serotonin ve noradrenalin’in gerisinde kalmıştır, fakat bupropion gibi görece seçici dopamin geri alım engelleyicilerinin bazı deprese kişilerde son derece etkili olduğu ve çeşitli noradrenerjik ve serotonerjik ilaçların mezolimbik dopaminerjik aktiviteyi de ayarladıkları (regüle ettikleri) bulunduğundan, daha çok dikkat çekmeye başlamıştır. Her halükarda son çalışmalar özellikle yavaşlamış depresyonlarda ya da ağır kayıtsızlıkla giden (abulik) depresyonlarda ventral tegmental sistemin normal bir şekilde çalışmadığını düşündürmektedir. Dinorfin gibi depresojenik peptitler beyinde mezolimbik dopaminerjik işlevleri güçlü bir şekilde ketlemektedirler. Gerçekten de zorlu yüzmeden sosyal yenilgiye kadar çeşitli stres formları özellikle dopamin “ödül” sisteminde beyin dinorfin aktivitesini kolaylaştırarak depresif bir fenotip oluşturmaktadır.

Diğer Sinirsel İleticiler: Asetil kolin ve gama amino bütirik asit (GABA) ile ilgili net bulgular yoktur. Ancak, depresif hastalarda ve yakınlarında kolinerjik agonistlere aşırı duyarlılık olduğu, bazı GABA’erjik ilaçların antidepresan etki gösterdikleri bilinmektedir. Ayrıca, sosyal stres bir çok negatif duygulanım sisteminin bir araya geldiği beyin bölgelerinde kolinerjik aktiviteyi artırabilir. Muskarinik asetil kolin reseptörlerini bloke eden skopolamin infüzyonları, önemli otonomik ya da bilişsel yan etkilere yol açmadan hızlı ve dirençli antidepresan etkilere neden olmaktadır.

Depresyonda hem GABA, hem de glutamat’ın etkilendiği görülmektedir: Genel tablo GABA’nın ketleyici denetimlerinin yetersiz kalması ve glutamaterjik sistemlerde uyarıcı şelalelerin fazla çalışması ve bir tür işlevsel aşırı aktivitedir. Glutamaterjik değişmeler, üst düzeyde ayarlanmış (upregüle olmuş) proenflamatuar sitokinlerle birlikte olan yolaklardaki değişmelere bağlı olarak, kısmen bir N-metil-D-aspartat (NMDA) agonisti gibi hareket eden kuinolinik asit’in olası üst düzeyde ayarlanmasıyla (upregülasyonu) başlatılabilir. Ek olarak, glutamaterjik reeptörlerden birini (NMDA reseptörünü) bloke eden ketamin’in damar içinden verilmesi birkaç günden bir haftaya kadar sürebilen dirençli ve hızlı (2 saat içinde) antidepresan etkilere yol açmakta, bir çok subkortikal beyin bölgesinin glutamaterjik uyarılması güçlü negatif duygusal uyarılmalar oluşturabilmektedir.

İkincil Haberciler ve Hücre İçi Şelaleler: Bir sinirsel ileticinin post-sinaptik alıcılara (reseptörlere) bağlanması hücre zarında ve ikinci haberci sistem aracılığıyla hücre içinde bir dizi sürecin oluşmasını tetikler. Hücre zarındaki alıcı (reseptör) hücre-içi ortamla G-protein aracılığıyla (guanin nükleotitlere bağlanan protein) etkileşir. G proteinler enerji kullanımını düzenleyen ve ikinci habercilerin oluşumunda rol oynayan siklik adenozin mono fosfat (cAMP) ve siklik guanozin mono fosfat (cGMP), fosfatidil inozitoller gibi bir çok hücre-içi enzimle (ör, adenilat siklaz, fosfolipaz C ve fosfodiesteraz) ilişki içindedir. İkinci haberciler sinir hücresinin zarında iyon kanallarını, sinirsel ileticilerin sentez ve boşalımını ve protein kinaz aktivitesini düzenler. Protein kinaz; sinirsel alıcılar (nöroreseptörler), iyon kanalları, G proteinler ve genleri-çözümleyen ve -çeviren faktörlerin yapım ve yıkımında katkısı olan fosforlanmayı hızlandırır.

Hormonal Düzenlemede Değişmeler: Hipotalamus-pitüiter-adrenal (HPA) aktivitesi artışı, ayaktan tedavi gören depresif hastaların % 20-40’ında, yatanların ise %40-60’ında görülür. Yaşlı hastalarda, sık tekrarlayan ve psikotik belirtili olanlarda daha sık görülür. Hastalara güçlü bir glükokortikoid olan deksametazon verilerek kortizolün baskılayıcı geri-bildirimindeki etkinlik test edilebilir. (Depresyon dışında manide, şizofrenide, demansta ve diğer psikiyatrik bozukluklarda da baskılanmanın olmadığı gözlenmektedir.) Baskılanmanın olmayışı, erken çocukluk travmaları ya da gelişimsel olarak kırılgan hipokampal sinir hücrelerinin erken ölümüyle de ilişkili olabilir. Buna ek olarak tirotropin serbestleştiren hormon’a (TRH: thyrotrophin releasing hormone) tiroid uyaran hormon (TSH: Thyroid Stimulating Hormone) yanıtı körelmiştir (%20-30). Gene büyüme hormonu (GH: Growth Hormone) da hipofiz’in ön bölgesinden noradrenalin ve dopamin uyarımı ile salınır. Somatostatin ve CRH tarafından baskılanır. Depresyonda en tutarlı bulgu, bir a2 reseptör agonisti olan klonidin’e körelmiş GH yanıtıdır. Prolaktin hormonu (PRL) hipofizden 5-HT uyarımı ile salgılanır, DA ile baskılanır. Depresyonda 5-HT agonistlerine körelmiş PRL yanıtı saptanmıştır.

Duygulanımı Düzenleyen Nöropeptitler: NA ve serotonin’in rolünü vurgulayan eski varsayımların yanısıra, daha yeni monoamin perspektifleri giderek artan bir şekilde özellikle motive davranıştaki hâkim rolü nedeniyle dopamin üzerinde de odaklanmıştır. Gene bugünlerde GABA, glutamat ve bir çok nöropeptit’i (CRF, P maddesi, kolesistokinin, dinorfin, oksitosin) kapsayan diğer sinirsel ileti sistemlerinin de depresyonda merkezî rol oynatabileceğine dair artan kanıtlar vardır. Bu aminlerin ve peptiderjik sinirsel ileticilerin bir çoğu henüz tam olarak anlaşılamayan bir şekilde birbirlerini karşılıklı olarak sıkı sıkıya ayarlarlar (regüle ederler). Bu daha geleneksel aşağıdan yukarıya sinirsel düzenleyici (nöromodülatör) ilişkilere ek olarak, depresyon üzerine nörobilimsel ve klinik literatür giderek artan bir şekilde depresyonun kortikolimbik ağlardaki bazı temel değişiklikleri yansıtıyor olabileceği üzerinde odaklanmıştır. Beynin çeşitli bölgelerine dağılmış böyle bir ağ düşüncesinde ilgi alanları merkezi olarak prefrontal sistemler, hipokampus, ventral ya da limbik stratum, özellikle nükleus akumbens’in / olfaktor tuberkulum’un kabuğu ile birlikte diğer bazı subkortikal limbik ve paleokortikal paralimbik yapıları (periakuaduktal gri madde gibi) içerir. Böyle bir ağ etkisi, stresin mezolimbik dopamin iletiminin (kısmen dinorfin’in bütün bu hedonik ağı daha az duyarlı kılma kapasitesiyle) global bir şekilde düşürülmesi yoluyla ödül-ARAMA dürtülerini engellediğinde görülür. Hepsi birlikte değerlendirildiğinde, bu çeşitli alanlara dağılmış ağ ve sinirsel düzenleyici (nöromodülatör) ilişkiler depresyonun, hem ARAMA ve keşfetme davranışı için, hem de bağlanma davranışları için can alıcı önemde olan geniş ölçekli retiküler-limbik-kortikal ağlardaki global değişmeleri yansıtabileceğini düşündürmektedir.

Depresyonda klasik aminerjik bakış açısına ek olarak, hem CRF/glükokortikoid dinamiklerini, hem de endojen opioidler, kolesistokinin, dinorfin, galanin, oreksin, oksitosin, P maddesi, çeşitli nörotrofinler (beyin kökenli siniir besleyici faktör: BDNF – brain-derived neurotrophic factor, gibi) ve çeşitli sitokinleri içeren bir çok nöropeptidin rolü üzerinde durulmaktadır. Örneğin, CRF’nin depresyon ve kaygı yapıcı etkilerinin bir kısmı, dolaylı olarak dinorfin’in aktivasyonu yoluyla işliyor olabilir. Opioidler zevkin hemen hemen tüm yönlerinde işin içindedirler ve toplumsal bağlanmayı düzenlerler. Zaten son çalışmalar klasik olarak aminerjik olarak görülen iki ajanın (venlafaksin ve mirtazapin) çeşitli opioid sistemlerini dolaylı olarak uyardıklarını düşündürmektedir. Kısmi opioid etkileri olan buprenorfin’in de iyi bir antidepresan olduğu bilinmektedir. Gene dinorfinler ventral tegmental mezolimbik dopaminerjik sistemde negatif-ketleyici geri beslemeyi düzenliyor olabilirler ve güçlü disforik duygu durumları tetiklerler. Dinorfin-benzeri etki gösteren bir nöropeptit olan nociceptin kötüye kullanılan çoğu ilacın ödüllendirici etkilerini ketler. Kolesistokinin de negatif duygu durumunu kolaylaştıran bri nöropeptittir. Oksitosin, ayrılık sıkıntısının başlıca düzenleyicisi olarak zaten depresyonu iyileştiren bir madde olmaya en büyük adaylardan biridir. Oksitosin’in üç aminoasitten oluşan kuyruğunun antidepresan etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. Antidepresanların tedavi edici etkilerini BDNF’yi monoaminler aracılığıyla düzenleyerek gösterdiklerine dair bulgular vardır. Son olarak, bağışıklığın moleküler düzenyecileri olan sitokinler depresyon araştırmacılarının dikkatini giderek daha çok çekmektedirler.

Yapısal ve İşlevsel Beyin Görüntüleme: Depresif bozukluklarda tutarlı bir biçimde gösterilmiş olan bozukluk, periventriküler bölge, bazal ganglionlar ve talamus gibi subkortikal bölgelerde anormal yoğunluk artışıdır (Tekrarlayıcı afektif dönemler sonucunda ortaya çıkan sinir ölümlerine (nörodejenerasyona) bağlanmıştır). Bazı çalışmalarda beyin karıncıklarında genişleme, kabukta küçülme ve oluklarda genişleme bildirilmiştir. Depresif hastaların bazılarında ise, hipokampus ve kaudat nükleus hacimlerinde azalma saptanmıştır (Hastalığın şiddeti, iki uçlu bozukluk ve kortizol düzeyleriyle ilişkili bulunmuştur). Depresyonda en çok doğrulanmış olan bulgu daha çok sol beyinde belirgin olan, ön beyin metabolizmasında azalmadır. Farklı bir bakış açısıyla, depresyon görece hâkim olmayan beyinde etkinlik artışıyla ilgilidir.

• serebral kortekste kan akımı azalması
• özellikle “genu korpus kallozum” ventralindeki PFK’te
• frontal loblarda anormal fosfor metabolizması
• amidala’da ve amigdala ile bağlantılı prefrontal alanlarda anormal metabolizma

Pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmalarında psikomotor zevk alma yeteneğininde kayıp (anhedonia) belirtileri ile anterior singulat’ta metabolizma artışı ve sağ insula, klaustrum, bazal ganglionlar ve temporal korteks’te metabolizma azalması saptanmıştır. Uykuyla ilgili bulgular da bu başlık altında sayılabilir. Buna göre, depresyonda yavaş dalga uykusunun azalması, REM latansında kısalma ve gece GH salınımında körelme genetik (trait-like) anomaliler olarak kabul edilmektedir.

Erken Yaşam Stresleri (EYS) ve Depresyon

Hayvanların annelerinden ya da gruplarından ayrılmaya karşı geliştirdikleri davranışsal ve biyolojik tepkilere dair bulgular, depresyonun anlaşılmasında daha gelişkin (üçüncü ?) bir aşamaya gelindiğine işaret etmektedir. Bu çalışmalarda yavrular gelişimlerinin belli dönemlerinde annelerinden ayrı kaldıklarında bedenin stres düzenleyici ana sistemi olan hipotalamus-pitüiter (hipofiz)-böbrek üstü bezi (adrenal) (HPA) ekseninde bozulmaların baş gösterdiği görülmektedir. Ayrılığın süresine ve hayvanın genetik yapısına bağlı olarak bu bozulmalar hayat boyu kalıcı olabilmekte ve yavruları erişkinlikte diğer streslere ya da depresyona daha yatkın kılmaktadır. Bugün artık depresyonda uzun süreli (kronik) stresin, özellikle de psikososyal stresin ve erken hayat olaylarının rolü daha iyi anlaşılmaktadır. Maymun yavrularında ebeveynlerle bağlantının kopmasıyla ortaya çıkan “umutsuzluk” sendromunun bazı özelliklerinin antidepresan ilaç tedavisiyle düzeltilebildiği gösterilmiştir.

Çağdaş duygudurum nörobilimi normal emosyonların düzenlenmesinde dört beyin bölgesinin önemine odaklanmıştır: Prefrontal korteks (PFK), anterior singulat korteks (ASK), hipokampus (Hk) ve amigdala (Amig). PFK hedeflerin tanınması ve bu hedeflere uygun tepki verilmesiyle ilgilenen yapıdır. Sol PFK aktivasyonu hedefe yönelik ve uygun davranışın oluşumuna katılırken, sağ PFK kaçınma davranışı ve iştahlıkla ilişkilidir. PFK’nin alt bölgeleri ise ödül ve ceza davranışları ile ilişkili görünmektedir. ASK dikkat ve emosyonlarla ilgili girdilerin bütünleştirilmesini sağlar. Rostral ve ventral bölümü duygulanımsal, dorsal bölümü bilişsel alt bölümleridir. Duygulanımla ilgili bölümün diğer limbik bölgelerle, bilişsel bölümün ise PFK ve diğer kortikal bölgelerle yoğun bağlantıları vardır.

ASK aktivasyonunun özellikle amaca ulaşma çabası ya da yeni bir sorunla karşılaşıldığında duygusal uyarımın denetimini sağlama rolü olduğu öngörülmektedir. Hk hem öğrenme ve belleğin bir çok tipinde ve korkuya koşullanmada, hem de HPA ekseninin baskılayıcı düzenlemesinde de işin içine girer. Duygusal ve bağlamsal öğrenme doğrudan Hk ve Ami arasındaki bağlantılarla ilgili görünmektedir. Amig duyugusal önemi olan yeni uyarımları işlemleme, kortikal yanıtları düzenleme ve yürütmede önemli bir yol istasyonudur.

Erken dönemdeki yaşantılar, genetik sınırlar içinde, nörobiyolojik sistemleri etkiler, depresyonun nörobiyolojik ve davranışsal belirtilerine yol açar. Bu yaşantıların başlıcaları cinsel, fiziksel ve duygusal kötü muamele ve tabiî ki ebeveyn kaybıdır. Ayrıca kazalar, ameliyatlar, kronik hastalık, doğal afetler, savaş ve terörizmle ilişkili olaylar ve daha az belirgin yaşantılar (istikrarsız aileler, zihinsel veya fiziksel hastalığa bağlı yetersiz ebeveyn bakımı, ebeveyn ile çocuk arasındaki ilişkilerde bozukluklar ve yoksulluk) da hayatın erken dönemlerinde yaşanan stres kaynaklarıdır. Bunlar özellikle belli bir gelişim döneminde ortaya çıktıklarında beyin bölgelerini kalıcı bir şekilde şekillendirirler. Bu da duyguların işlemlenmesinin değişmesine neden olur – strese duyarlılık artar.

Strese maruz kalınca hipotalamik paraventriküler nükleus’taki (PVN) sinir hücreleri medyan eminens’ten hipotalamo-hipofizeal portal dolaşıma “kortikotrofin serbestleştirici faktör” (CRF) salgılarlar – o da hipofizin ön bölgesinden (anterior pitüiter’den) “adrenokortikotrop hormon” (ACTH) üretimini ve salınımını uyarır. ACTH, böbrek üstü bezinin kabuğundan (adrenal korteksten) glükokortikoidlerin (GK’lerin) salınımınına yol açar. Sürekli GK’lere maruz kalmanın hipokampal sinir hücreleri, özellikle de CA3 bölgesindekiler üzerine olumsuz etkileri vardır: dendritik dallanmanın azalması, dendritik dikenlerin kaybı ve sinir oluşumunun (nörogenezin) bozulması. GK’lere aşırı maruziyet PFK’i de olumsuz etkiler. Böyle bir hasar HPA ekseninin ketleyici denetimini ilerleyici tarzda azaltabilir.

Doğumdan sonraki 2-14. günlerde annelerinden günde 180 dakika ayrı tutulan erişkin kobaylar çeşitli psikolojik streslere ACTH ve kortikosteron yanıtlarında 3 kata varan artışlar sergilemektedirler. Bunların HPA eksenlerinin geri-besleme (feed-back) duyarlılığı da azalmıştır. Anneleri doğal bir şekilde az bakım göstermiş olan erişkin kobaylarda da benzer etkiler gözlenmiştir.

• Hipotalamik ve limbik bölgelerdeki CRF nöronlarının aktivitesinde ve duyarlılığında artış
• Hipokampus ve PFK’te GK reseptör yoğunluğunun azalması
• Hipokampus’ta mineralokortikoid reseptör (MR) artışı
• Hipokampus’ta yosunlu lif gelişiminde ve sinir oluşumunda (nörogenez) azalma
• Lokus seruleus noradrenalin (NA) aktivitesinde artış
• GABAa/merkezî benzodiazepin (BDZ) reseptör bağlanmasında azalma
• Oksitosin reseptör bağlanmasında azalma
• Seçili beyin bölgelerinde NPY konsantrasyonlarında azalma

Bu konuda yapılan hayvan çalışmalarının en önemlilerinden biri, serotonin taşınmasıyla ilgilidir. Serotonin taşıyıcısı (serotonin transporter: 5-HTT), serotonin’i sinaptik aralıktan geri alarak iletimine ince ayar yapar. 5-HTT geninin uzun ve kısa allel’leri vardır; bunlar yüksek ve düşük serotonin geri-alım etkinliği sağlarlar. İki uzun allel’i olanlar stresli koşullarda daha iyi başa çıkarken, bir ya da iki kısa allel kopyası olan fareler streslere daha korkulu tepkiler gösterirler. Stresli koşullarda büyütülen kısa allel’li maymunlarda da serotonin iletiminin bozulduğu bulunmuştur. Yavruların bakıcılarıyla sosyal etkileşimlerinin HPA ekseni, prefrontal korteks’in (PFK) orbital-ventral bölgeleriyle ilişkili işlevler ve sosyal davranışı ayarlayan nöropeptit sistemleri üzerine aşağıya doğru yayılan bir etkisi olduğu görülmektedir.

İnsanlarda yapılan çalışmalarda çeşitli şekillerde psikolojik ihmal ve toplumsal dışlanma yaşamış olan çocukların yüzdeki duygu ifadelerini ayırmayı öğrenmekte geç kaldıkları görülmektedir. Ebeveynlerinden fiziksel kötü muamele gören çocuklar duysal eşiklerini öfke algısına ayarlamışlardır, diğer yüz ifadelerine değil. Bunlar öfkeli yüzleri daha az duysal girdiyle tanıyabilmektedirler. İşitsel uyaranlarla da bu bulgu doğrulanmıştır. Okul öncesi çocuklara olumlu, olumsuz ve yansız olaylar sunulduğunda, istismara uğramış olanlar bunları aynı mantıklı şekillerle öfke nedenleri olarak açıklamaktadırlar.

Evrimsel Bakış Açısından Bir Sentez

İkiz çalışmaları depresyonun %31’den %42’ye uzanan oranda kalıtımsal olduğunu düşündürse de, bunun anlamı varyansın kabaca üçte ikisinin çevresel olabileceğidir. Gene, her ne kadar popüler kitle iletişim araçları, büyük ilaç firmalarının da teşvik ettiği bakış açısına uygun olarak, depresyonu “kimyasal dengesizlikten kaynaklanan bir hastalık” olarak kavramsallaştırsa da, bilimsel literatürün büyük bölümü depresyonun ayrı bir hastalık olarak değil, bir sendrom olarak ele alınması gerektiğini düşündürmektedir. Hayattaki bütün sorunlar, ölüm dahil, “kimyasal dengesizlikler”le birliktedir. Ayrıca, genel nüfusun önemli bir kısmında tedavi edilmemiş depresif duygulanımın bulunması depresyonun geleneksel bir “hastalık” olmadığına işaret eder. Peki, bu kadar yaygın olan “depresyonun uyum sağlayıcı özelliği nerededir?”

Depresyonda beyindeki değişikliklerin bir çoğu, toplumsal kayıpların tetiklediği ayrılık-sıkıntısı (üzüntü, keder) tepkilerinin bitmesini amaçlayan, çok eski ve memelilerde evrimsel olarak korunmuş beyin mekanizmalarını yansıtan temel bir düğmeyi-kapatma (shutdown) sürecinin farklı farklı belirtileri olabilir. Bowlby’nin terimleriyle, toplumsal kayıpları takiben “protesto” evresinden “umutsuzluk” evresine geçiş, depresyonu başlatan ve sürdüren, korunmuş bir psikodavranışsal kapatma mekanizmasını düşündürmektedir. Böyle bir kapatma mekanizmasının evrimsel açıdan uyumluluğu (yani, “amacı”) özellikle küçük yavru memelilerdeki uzun süreli ayrılığın sıkıntısını bitirmenin getireceği yararlar olabilir. Kalıcı ayrılık sıkıntısının (bağırıp ağlamanın), eğer uzun bir panik evresi halinde devam edip giderse, öldürücü avcıları avın varlığı konusunda uyararak ya da yavruları metabolik olarak tüketerek ölümcül sonuçları olabileceği gösterilebilir. Düşük düzeyde duygudurumu, özellikle zor hedeflerin peşinde uzun süren çabalar tehlike, kayıp, hasar ya da boşa giden emeklerle sonuçlanabilirse de, aslında bir organizmanın uyumsal meydan okumalarla başa çıkma yeteneğini artırabilir. Böyle durumlarda depresif kötümserlik ve motivasyon eksikliği, uygunsuz kaynaklar ya da planlara sahip olunduğu, özellikle dominan (egemen) figürlere meydan okumaların tehlikeli olabileceği zamanlarda, eylemleri ketleyerek bir uyum sağlama (fitness) avantajı sağlayabilir. Böylece depresyon riskli ya da zedeleyici egemenlik (dominance) çatışmalarını sona erdirebilir.

Depresyonun tanı ölçütleri ne yazık ki, kabaca eşanlamlı olarak kullandığı üzüntü ile depresyon arasında titiz bir ayrım yapmakta yetersiz kalırlar. Hastalar aynı zamanda hem üzgün, hem de depresedirler. Bu birliktelik, her ne kadar bir çok depresyon, özellikle de ciddi ya da yavaşlamayla gidenler, hiç üzüntü göstermeseler de, depresyonların genellikle kayıplara tepkiler olduğunun altını çizer. Üzüntünün gerçekte depresyonun derinleşmesiyle sona erdiği söylenebilir. “Deprese duygudurumu” içsel olarak daha az umutlu bir duygudurumu demektir. Umutsuzluğun tanı ölçütlerinde belirtilmemesi ilginç bir ihmaldir. Umutluluğun belki de en açık operasyonel göstergelerinden biri organizmanın zorluklarla uğraşmaya istekliliği olabilir. Gerçekten de, ödüllendirici etkinliklerin peşinde koşmaktan vazgeçmeden zorluklarla mücadele etme yeteneği doğrudan doğruya depresyona yönelik temel bir duygusal dayanıklılığı ve direnci gösteriyor olabilir: zorlu yüzme testi. Bu çok önemli anlamda, deprese kişiler zor durumlarla mücadele etme isteğini ve yeteneğini kaybeder, çabalarından vaz geçerler. Organizmanın temel hedeflerinden bu vaz geçiş, depresyonun esas boyutudur. Eğer depresyon uzun süren ayrılık sıkıntısını bitirmek için evrimsel olarak seçilmiş bir mekanizmadan çıktıysa, böyle varsayımsal bir kapatma mekanizması beyindeki merkezi uyanıklık mekanizmaları üzerinde geri beslemede bulunması ve bu mekanizmaların davranışlara enerji verme yeteneğini anlamlı ölçüde azaltması gerekecektir.

Annenin yavruyla uyumu ve iyi anne bakımı stresin neredeyse tam karşıtı olan güçlü nörogelişimsel etkileri yansıtabilir. Gerek opiodler, gerekse oksitosin ayrılık sıkıntısını önemli ölçüde ketlerler.

Bağlanmanın başarısız olması (ki, uzun süren ayrılık sıkıntılarını ya da ilişkili travmatik olayları içerir), eğer gelişimin erken bir döneminde olursa, kronik stres şelalelerini doğrudan doğruya depresyona neden olacak şekilde aktive eder, ayrıca stres şelalelerinin MSS fizyolojisini kalıcı bir şekilde değiştirerek depresyona uzun vadeli bir yatkınlığı teşvik edebilir. İstismar ve ihmal ağır sosyal strese giden iki farklı yolu yansıtabilir. Bütün olarak bakıldığında, “stres altındaki” bir nörofizyolojinin depresyonun “çevresel bir eşlikçisi” olmadığı, (ayrılık sıkıntısının prototip bir stres olduğu) uzun süreli ağır streslerin depresyona götüren esas yol olduğu söylenebilir.

Sonuçlar

Hayatının erken dönemlerinde ciddi ayrılık sıkıntılarına maruz kalan hayvanlar, stres şelaleleri ile bağlanma arasındaki yakın ilişkilerin altını çizecek şekilde, HPA ekseninde kalıcı değişmeler ve kalıcı CRF’de üst düzeyde ayarlanlanma (upregulation) işaretleri gösterirler. Aynı şekilde, anne hayvanların yavrularını kucaklamasının, özellikle de yalaması ve tımarlamasının, stres şelalelerinin alt düzeyde ayarlanmasına (downregulation) ve strese karşı nörogelişimsel dayanıklılığın artmasına neden olduğu görülmektedir.

• Kronik streste görülen hipotalamik CRF/vazopressin nöronlarının yüksek hızla çalışması ve HPA’de aşırı tepkisellik, major depresyonda da ortaya çıkar
• Depresyonun nöroendokrin işaretleri, stresin indüklediği posttravmatik stres bozukluğu (PTSB) gibi diğer psikiyatrik bozukluklardan ayırt edilebilir (bunlarda CRF/vazopressin yüksek hızla çalışır ve hipokortizoleminin bulunur)
• Hiperkortizolemi kaygı ve saldırganlığın ayarlanmasını (regülation) aksatır, depresyon benzeri bir fenotiple birlikte olan bilişsel bozulmalar oluşturur
• Hiperkortizolemi monoaminerjik sistemleri depresyonda gözlemlenenlere benzer bir şekilde aksatır
• Hiperkortizolemi limbik yapılarda depresyonda gözlemlenene benzer hacim azalmalarına neden olur
• Erken yaştaki hayat stresleri (EYS) duygusal ve nöroendokrin reaktiviteyi artırır, depresyona yatkın bir fenotip oluşturur
• HPA normalizasyonu/düzensizliği major depresyonlu hastalarda depresif belirtilerin düzelmesi/nüksetmesi için mükemmel bir prediktördür
• İntraserebrovasküler CRF, anksiyete ve depresyon benzeri bir fenotipi indükler
• Farelerde glükokortikod reseptör (GK) ve CRF1 reseptör mutagenezi stres reaktivitesini, kaygıyı, saldırganlığı ve bilişsel performansı modüle eder
• Antidepresanlar limbik mineralokortikoid reseptör (MR) ve GR ifadesini HPA ekseninin normalleşmesine uygun bir şekilde artırırlar
• CRF1 antagonistleri depresyonun belirtilerini ve bulgularını düzeltirler
• GR antagonistleri depresyondaki psikotik belirtileri düzeltirler
• MR antagonistleri depresyonda antidepresan sonuçları kötüleştirirler

Ayrılık sıkıntısı belli ki yeniden bir araya gelme arayışına sevk eder ve böylece toplumsal bağların sürdürülmesine çok önemli düzeyde yardımcı olur. Gerek ayrılık sıkıntısı, gerekse toplumsal bağların diğer yönleri merkezi nöropeptitler, özel olarak da endojen opioidler, oksitosin ve prolaktinle sıkı bir şekilde regüle edilirler. Endojen opioidler bağlanmada ve ayrılık sıkıntısı tepkilerinin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynarlar. İnsanların duygudurumunun ayarlanmasında (regülation) merkezî bir rolleri vardır. Opioid devrenin depresyonda ayarının bozulduğu (disregüle olduğu) görülmektedir.

Ayrılık stresinde ilk baştaki protesto evresinden umutsuzluk evresine geçiş, açıkça hoşnutsuzluk yönünde etkileri olan dinorfin sistemlerinin üst düzeyde ayarlanmasının (upregulation) yanısıra sitokin üretiminin artışıyla da bağlantılı bulunmuştur.

Bu mekanizma özetle şöyle çalışır: Ayrılık sıkıntısı ve diğer klasik stresörlerle birlikte olan tüm değişiklikler CRF’nin üst düzeyde ayarlanmasının (kortizol artışı ve hipokampus’un küçülmesinin) yanısıra, opioderjik ve oksitosinerjik tonusu azaltmakta, bu da serotonerjik ve dopaminerjik sistemlerin tonusunda azalmaya, LS’un ise hızlanmasına yol açmaktadır. Stres şelaleleriyle eş zamanlı çalışan sitokinler glutamaterjik sistemin hızlanmasına ve serotonin’in tonusunun azalmasına katkıda bulunmaktadır. Böylece davranışsal ve duygulanımsal olarak beyin düğmeyi kapatmakta, bu da CRF’nin negatif geri beslemesini engelleyerek HPA ekseninin düzenini aksatıp döngüyü tamamlamaktadır.

Kaynaklar:

Cuellar AK, Johnson SL, Winters R. Distinction between bipolar and unipolar depression. Clin Psychol Rev 2005; 25: 307-39.

Goldsmith HH, Pollak SD, Davidson RJ. Developmental neuroscience pespectives on emotion regulation. Child Developmental Perspectives 2008; 2(3): 132-40.

Heim C, Potsky PM, Nemeroff CB. Importance of studying the contributions of early adverse experience to neurobiological findings in depression. Neuropsychopharmacol 2004; 29: 641-8.

O’Neil MF. Moore NA. Animal models of depression: Are there any? Human Psychopharmacol 2003; 18: 235-54.

Thase ME. Duygudurum Bozukluklarının Nörobiyolojisi. Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8. Baskı. 2. Cilt içinde (Editörler: Sadock BJ, Sadock VA.) (Çeviri Editörleri : Aydın H, Bozkurt A). 2. Cilt. Güneş Kitabevi, Ankara 2007.

Watt DF, Panksepp J. Depression: An evolutionary conserved mechanism to terminate separation distress? A review of aminergic, peptidergic, and neural network perspectives. Neuropschoanalysis 2009; 11(1): 7-51.